美国 - 艾赫巴里通讯社
遗传性疾病的复杂性远超想象：单基因疾病的新认知
数十年来，科学界普遍认为“单基因”疾病——即由单个基因突变触发的疾病——遵循简单的遗传模式。这一长期存在的理论认为，一个基因的特定突变几乎注定会导致携带者患上该病。基于此模型，已识别出数百种与多种疾病相关的基因突变，涵盖甲状腺癌等特定癌症、卵巢功能不全以及各种类型的糖尿病。然而，得益于来自普通人群的大规模基因数据库支持的最新研究，我们正开始认识到一幅更为复杂和精细的图景。
这些新研究揭示了一个引人入胜的悖论：相当数量看似完全健康的人，却携带了那些根据以往认知本应保证患上某种疾病的基因突变。正如英国埃克塞特大学基因组医学教授卡罗琳·赖特（Caroline Wright）所解释的，这一现象直接挑战了遗传学中所谓的“标准理论”。赖特教授的研究发现了某些基因变异，它们在患者样本中似乎一贯地导致疾病，但在普通人群中仅占少数。这表明，认为单一遗传原因是“必要且充分”，而所有其他因素均无关紧要的假设，并非总是成立。
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这一范式的转变，对于遗传咨询和这些疾病的治疗策略开发具有深远影响。历来，遗传学家和咨询师依赖于一种确定性，即已识别的单基因突变一定会表现为疾病，这使他们能够评估有遗传病家族史个体的风险，并指导其生殖和治疗决策。当前的发现要求重新评估风险评估规程，并更深入地理解疾病的病因。
为了更好地理解这一演变，回顾遗传学的基本原理是有益的。19世纪中叶，格雷戈尔·孟德尔通过豌豆实验奠定了现代遗传学的基础。他确立了子代从每位亲本继承一个基因副本的规律。他还描述了显性基因（单个副本决定性状）和隐性基因（需要两个副本才能表达）。然而，基因表达的实际情况远比这些基本的孟德尔规则复杂。基因之间会相互作用，并且至关重要的是，它们还会与环境因素相互作用。个体基因型（遗传构成）与其环境之间的相互作用决定了其表型（可观察到的特征）。
在疾病的背景下，“外显率”（penetrance）的概念至关重要。它指的是具有特定基因型的人表现出相应表型的可能性。传统上，被归类为单基因的疾病被认为具有100%的外显率。例如，泰-萨克斯病（Tay-Sachs disease）是一种严重的神经系统疾病，它是一种隐性疾病，所有遗传了特定突变基因两个副本的婴儿都会患上该病。相比之下，克罗恩病（Crohn's disease）和精神分裂症（schizophrenia）等疾病被归类为多基因疾病，它们源于大量基因与环境因素的复杂相互作用，而非单一的遗传触发因素。对于后者，科学家通常会根据一系列遗传和环境因素计算风险评分。
经济且快速的基因测序技术的出现，是这一新研究浪潮中的决定性因素。它使得科学家能够访问庞大的基因数据库，这些数据库包含了来自普通人群的个体信息，而不仅仅是已确诊疾病的患者及其近亲。过去，在基因组测序成本高昂的时期进行的研究，常常遭受“选择偏差”（ascertainment bias）的影响。这种偏差产生于只关注受影响个体，这可能导致识别出在患者中更常见的基因变异，但却无法揭示健康个体是否也携带这些变异。例如，在对遗传性视网膜营养不良（导致进行性视力丧失的疾病）的研究中，研究人员识别出几个与该疾病密切相关的基因。然而，近期对美国国立卫生研究院“All of Us”队列和英国生物银行等大规模数据集的分析，得出了令人惊讶的结果。对于一组先前被认为几乎总是会导致严重视力丧失的167个基因变异，这些大型研究发现，携带这些变异的个体中，视力丧失的发生率不到30%。
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这一发现意味着，对于携带这些突变的其余70%的个体来说，其他因素——无论是其基因组的其余部分还是来自其环境的因素——正在调节疾病的表现。这提出了一个模型，其中直接与疾病相关的基因充当“主角”，而其余基因组和环境影响则构成“配角”。虽然患者及其亲属通常会共享相似的“配角”，但更广泛的人群则展现出这些调节因素更广泛的多样性。理解这种复杂的相互作用对于精炼我们对遗传性疾病的定义，以及开发更有效、更个性化的预防和治疗方法至关重要。
